أولاً - مقدمة

نظام تسليم المخدرات ( DDS ) هو الاتجاه الرئيسي في الصيدلة الحديثة ، التي تهدف إلى السيطرة على المخدراتالافراج عن معدل استهداف التوافر البيولوجي والاستقرارتحسين فعالية العلاج والحد من الآثار الجانبية السامة . طرق تسليم المخدرات التقليدية ( مثل أقراص عن طريق الفم ، عن طريق الحقن في الوريد الحلول ) غالبا ما تواجهانخفاض الذوبان ، وضعف استهداف واضح تأثير مفاجئ ، وانخفاض كفاءة امتصاص الخلاياوخاصة في مجال الأدوية النانوية ( على سبيل المثال ، الحويصلية ، البوليمر جسيمات متناهية الصغر ، مرنا لقاح الناقل ) ، إعداد ( على سبيل المثال ، المطرد الإفراج يزرع ، استنشاق مسحوق جاف ) و biomacromolecule المخدرات ( على سبيل المثال ، الأجسام المضادة ، العلاج الجيني الناقل ) ، أكثر تقدما تكنولوجيا إعداد مطلوب على وجه السرعة من أجل تحقيق حجم الجسيمات موحدة ، وارتفاع كفاءة التغليف ، وهيكل مستقر من المخدرات الناقل .

　　مايكرو جت الخالط(الميكروفلويديك موهوجنيزر) ​على أساستأثير الضغط العالي على القص / اصطدام الطائرات الصغيرةمن خلال الضغط العالي جدا ( عادة 100-300 الآلام والكروب الذهنية ) من حل المخدرات أو تعليق في متناهية الصغر على شكل طائرة عالية السرعة ، قطرات أو جزيئات الخضوع القص عالية التردد ، التجويف تأثير التصادم العنيف بين الجزيئات ، وبالتالي تحقيقحجم الجسيمات رقيق ، التجانس في التوزيع و التحكم الهيكليمنتدى فريدة من نوعها " ميكروفلويديك التنظيم " القدرة ، مما يجعلها تظهر مزايا لا غنى عنها في إعداد وتحسين نظام تسليم المخدرات ، أصبحت واحدة من التكنولوجيات الرئيسية لتعزيز التصنيع من المستحضرات الصيدلانية .

المبدأ الأساسي و الخصائص التقنية الصغرى جت الخالط

( أ ) مبادئ العمل الأساسية

جوهر مايكرو جت الخالطالعديد من الآثار المادية الناجمة عن ارتفاع ضغط microfluidicsتدفق العمل يمكن تقسيمها إلى ثلاث مراحل رئيسية : ( القص ، التجويف ، الاصطدام ) صقل و تجانس جزيئات المخدرات أو قطرات .

​ارتفاع ضغط نقل و خلطالمواد الخام الدوائية ( على سبيل المثال ، الصلبة مسحوق الدواء ، الدهون / حل البوليمر ، خليط من المياه والنفط المرحلة ) يتم الضغط على​100~300 MPa​( بعض النماذج تصل إلى 400 ميغاباسكال ) ، وتشكيل ضغط السائل . في النظم التي تحتاج إلى مستحلب أو التغليف ( على سبيل المثال ، الليبوزومات ، nanoemulsions ) ، النفط المرحلة ( على سبيل المثال ، liposoluble المخدرات + الدهون ) و المرحلة المائية ( على سبيل المثال ، للذوبان في الماء المخدرات + السطحي ) هي في المقام الأول مختلطة من قبل جهاز خلط .

​متناهية جت والتفاعل: ارتفاع ضغط السائل من خلالالماس أو الياقوت المواد الثابتة متناهية ( عادة 50-300 ميكرون في القطر )مع​500~1500 m/s​عالية السرعة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة عالية السرعة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة عالية السرعة النفاثة النفاثة النفاثة عالية السرعة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة عالية السرعة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاثة النفاث خلال هذه العملية ، يتعرض السائل إلى العديد من الآثار الميدانية المادية التالية :

​قوة القصالقص عالية السرعة النفاثة مع جدار تجويف أو آخر عكس جت ( معدل القص يمكن أن تصل إلى 10 ⁶ ~ 10 ⁷ ق ⁻ ) ، مباشرة تجريد الجسيمات الكبيرة أو قطرات السائل على شكل أصغر حجم الجسيمات الأولية .

​تأثير التجويفعدد كبير من microbubbles ( حجم 1 ~ 100 μ م ) تم إنشاؤها عند انخفاض الضغط المحلي ( أقل من عتبة التجويف ) ثم انهارت في سرعة عالية ، والإفراج عن طاقة هائلة ( microfluidics ) التي تؤثر على الجسيمات المحيطة أو قطرات السائل ، مما أدى إلى تفكك وتشتت .

​تصادم الجسيماتاثنين أو أكثر من طائرات عالية السرعة اصطدمت وجها لوجه ( فرق السرعة تصل إلى 1000 م / ث ) في غرفة التفاعل ، مما يجعل الجسيمات أو قطرات اصطدام عنيف والاحتكاك من خلال نقل الزخم ، مزيد من الصقل و التجانس .

​التحكم في حجم الجسيمات و الإخراجبعد عدة دورات العلاج ( عادة من 1 إلى 5 مرات ) ، حجم الجسيمات من المخدرات أو قطرات انخفض تدريجيا و تميل إلى أن تكون مستقرة .توزيع حجم الجسيمات الضيقة ( PDI < 0.2 ) ، التوحيد عاليةنظام تسليم المخدرات ( على سبيل المثال ، النانوية ، الحويصلية ، میکرو امولسیون ) .

الخصائص التقنية والمزايا

بالمقارنة مع التقنيات التقليدية في إعداد الأدوية ( مثل ارتفاع ضغط الخالط ، استحلاب بالموجات فوق الصوتية ، الميكانيكية التحريك ) ، المزايا الرئيسية microfluidic الخالط هي كما يلي :

البعد	مايكرو جت الخالط	التقنيات التقليدية ( مثل ارتفاع ضغط الخالط / بالموجات فوق الصوتية )
​دقة التحكم في حجم الجسيمات​	حجم الجسيمات تتراوح من 50 إلى 1000 نانومتر ( يمكن التحكم بدقة أقل من 100 نانومتر ) ، حزب النضال الديمقراطى الاندونيسى ( مؤشر التشتت ) < 0.1 إلى 0.2	توزيع حجم الجسيمات على نطاق واسع ( حزب النضال الديمقراطى الاندونيسى عادة > 0.3 ) ، وحجم الجسيمات الصغيرة ( أقل من 200 نانومتر ) من الصعب إعداد ثابت
​آلية العمل​	متعددة المجالات المادية التآزر ( القص + التجويف + الاصطدام ) ، أي تأثير حراري ( تجنب تدهور thermosensitive المخدرات )	بالموجات فوق الصوتية من السهل أن تولد الحرارة ( تدمير النشاط البيولوجي ) ، وارتفاع ضغط الخالط يعتمد على قوة القص واحد
​تطبيق نظام​	متوافق مع المرحلة المائية ، النفط المرحلة ، المرحلة المختلطة ( مثل الليبوزومات ، nanoemulsions ، البوليمر النانوية ) ، ودعم thermosensitive / حساسية للأكسجين المخدرات	تأثير الموجات فوق الصوتية على اللزوجة العالية نظام الفقراء .
​مقياس المحتملة​	تصميم وحدات ( مختبر إنتاج تدفق مستمر ) مناسبة لأنّ الإنتاج الصناعي برنامج الرصد العالمي	معدات الموجات فوق الصوتية من الصعب تكبير ، عملية مستمرة من التقليدية الخالط معقدة .
​الاستقرار الهيكلي​	الحفاظ على نشاط المخدرات ( على سبيل المثال ، البروتين ومرنا ) من خلال قوة معتدلة ، والحد من التجميع و لمسخ	عالية الطاقة بالموجات فوق الصوتية أو التحريك الشديد يمكن أن يؤدي إلى تراكم البروتين أو تمزق غشاء الحويصلية

تطبيق نموذجي مايكرو جت الخالط في نظام تسليم المخدرات

( أ ) جسيمات متناهية الصغر مع الناقلين البوليمر ( مثل جسيمات متناهية الصغر PLGA أو جسيمات متناهية الصغر الزلال )

​تطبيق المشهدتستخدم لتغليف جزيئات صغيرة من أدوية العلاج الكيميائي ( على سبيل المثال ، باكليتاكسيل ، أدرياميسين ) ، البروتين / ببتيد ( على سبيل المثال ، الأنسولين ، لقاح مستضد ) أو الحمض النووي ( على سبيل المثال ، سيرنا ) ، من خلال البوليمرات ( على سبيل المثال ، عديد حمض اللبنيك حمض الجليكوليك كوبوليمر ، plga ) أو البوليمرات الطبيعية ( على سبيل المثال ، مصل الزلال البشري ، HSA ) على شكل nanocarriers وإطالة عمر الدواء وتعزيز استهداف .

​دور مايكرو جت الخالطس

​حجم الجسيمات رقيقالبوليمر المخدرات اللبأ ( عادة حجم الجسيمات من 1 إلى 10 μ م ) كان يعامل من قبل microfluidics إلى 100 إلى 300 نانومتر ( أو حتى أقل من 100 نانومتر ) من أجل تحسين الدورة الدموية ( الثوري تأثير ، وهذا هو ، نفاذية عالية والاحتفاظ تأثير الأنسجة السرطانية ) .

​توزيع متجانسالحد من عرض توزيع حجم الجسيمات ( حزب النضال الديمقراطى الاندونيسى < 0.15 ) ، وتجنب تأثير مفاجئ ( الافراج السريع عن المخدرات ) أو إزالة الكلى الناجمة عن الجسيمات الصغيرة .

​الأمثل معدل التغليفعن طريق التحكم في الضغط و عدد الدورات ، كفاءة التغليف المخدرات ( عادة أكثر من 80 ٪ ) و سلامة الناقل ( على سبيل المثال ، غشاء هيكل مستقر plga النانوية ) .

​حالةمتوسط قطرها الجسيمات من 800 نانومتر إلى 150 نانومتر ، حزب النضال الديمقراطى الاندونيسى من 0.4 إلى 0.12 بعد العلاج من باكليتاكسيل plga جسيمات متناهية الصغر من microfluidic المجانسة آلة .

( 2 ) الحويصلية والدهون مثل جسيمات متناهية الصغر ( مثل مرنا لقاح الناقل ، أدرياميسين الحويصلية )

​تطبيق المشهدالحويصلية هي حويصلة كروية تتكون من الدهون الفوسفاتية طبقة مزدوجة ملفوفة في المرحلة المائية أو النفط المرحلة الأساسية ، وتستخدم على نطاق واسع في تسليم المخدرات ماء ( مثل أدرياميسين مائي ) ، مسعور المخدرات ( مثل باكليتاكسيل للذوبان في الدهون الأساسية ) أو الأحماض النووية ( مثل مرنا ، سيرنا ) . الدهون مثل جسيمات متناهية الصغر ( على سبيل المثال ، الحزب الوطني الليبري ، الدهون النانوية ) هي الناقل الرئيسي مرنا اللقاح .

​دور مايكرو جت الخالطس

​إعداد غرفة واحدة صغيرة الحويصليةخليط من الدهون الفوسفاتية والكولسترول في الماء / النفط المرحلة اصطدمت في سرعة عالية من خلال microfluidics لتشكيل الحويصلية مغلقة مع حجم الجسيمات موحدة ( عادة 50 ~ 200 نانومتر ) ، وتجنب multilocular الحويصلية ( حجم الجسيمات غير موحدة ) التي تنتجها التقليدية رقيقة التشتت .

​الاستقرار الهيكلي للغاز الطبيعي المسالفي إعداد rna-lnp ، microfluidic الخالط يمكن أن تعزز كهرباء مركب من الدهون الموجبة ومرنا من خلال إجهاد القص المعتدل ، وفي الوقت نفسه السيطرة على سمك الغشاء الدهني ( حوالي 5 ~ 10 نانومتر ) ، وضمان كفاءة التغليف مرنا ( أكثر من 90 في المائة ) و امتصاص الخلايا الكفاءة .

​العقم و مقياستصميم متوافق مع برنامج الرصد العالمي من خلال خط أنابيب المتاح لتلبية متطلبات الإنتاج العقيم الحويصلية المخدرات ( على سبيل المثال ، أدرياميسين الحويصلية للحقن في الوريد ) .

​حالةبعد التحسين من microfluidic المجانسة ، الحزب الوطني الاسكتلندي الناقل من التاج الجديد لقاح الحمض النووي الريبي مستقرة في حجم الجسيمات من 80 إلى 100 نانومتر ( الحزب الديمقراطي المسيحي < 0.1 ) ، مرنا كفاءة التغليف أكثر من 95 ٪ .

( ج ) nanoemulsions و میکرو امولسیون ( مثل السيكلوسبورين مستحلب العين ، باكليتاكسيل الزلال میکرو امولسیون )

​تطبيق المشهدnanoemulsions ( حجم الجسيمات من 100 إلى 500 نانومتر ) و ( حجم الجسيمات من 10 إلى 100 نانومتر میکرو امولسیون ) هي نظم مستقرة الحرارية التي شكلتها عفوية النفط والمياه بالسطح ، وتستخدم في تسليم المخدرات غير قابلة للذوبان ( مثل السيكلوسبورين ، باكليتاكسيل ) أو تعزيز امتصاص عبر الجلد / الغشاء المخاطي ( مثل العين الإدارة ) .

​دور مايكرو جت الخالطس

​حجم الجسيمات صقل و س / ث / ث نوع التنظيمالنفط المرحلة ( على سبيل المثال ، التاكسول يذوب في إيثيل أوليئات ) و المرحلة المائية ( على سبيل المثال ، بالسطح + العازلة ) مختلطة من خلال microfluidics لتشكيل مستحلب نانو موحدة مع حجم الجسيمات ( على سبيل المثال ، التاكسول الزلال میکرو امولسیون حجم الجسيمات من 500 نانومتر إلى 80 نانومتر ) ، وتحسين الذوبان في المخدرات ( على سبيل المثال ، ذوبان السيكلوسبورين بنسبة 100 مرة ) ؛

​تعزيز الاستقرار واجهةمن خلال قوة القص ، وتحسين كثافة السطحي في واجهة الزيت والماء ، والحد من تراكم قطرات ( تحسين تخزين الاستقرار ، مثل تغيير حجم الجسيمات من 6 أشهر أقل من 5 ٪ ) ؛

​عبر الجلد / الغشاء المخاطي الأمثلحجم الجسيمات الصغيرة nanoemulsions ( أقل من 100 نانومتر ) يمكن أن تخترق القرنية أو الجلد ( حجم الجسيمات من مستحلب التقليدية > 200 نانومتر من الصعب اختراق ) ، التهاب العين أو سرطان الجلد العلاج .

​حالةحجم الجسيمات من السيكلوسبورين nanoemulsions انخفض من 300 نانومتر إلى 50 نانومتر بعد microfluidic الخالط ، التوافر البيولوجي من السيكلوسبورين nanoemulsions بنسبة 4 مرات بعد الإدارة المحلية ( بالمقارنة مع التقليدية مستحلب ) .

( د ) الدهون الصلبة النانوية ( SLN ) مع البلورات النانوية ( مثل nanocrystallization API غير قابلة للذوبان )

​تطبيق المشهدSLN هو جسيمات متناهية الصغر ( 50 ~ 500 نانومتر ) المغلفة مع الدهون الصلبة ( على سبيل المثال ، حامض دهني ، الدهون الثلاثية ) لتحسين قابلية الذوبان و معدل انحلال المخدرات غير قابلة للذوبان مثل الايتراكونازول والإيبوبروفين . nanocrystalline مباشرة من المخدرات API ( على سبيل المثال ، antitumor المخدرات ) إلى nanocrystalline ( حجم الجسيمات أقل من 1000 نانومتر ) من خلال المادية سحق .

​دور مايكرو جت الخالطس

​SLN التحكم في حجم الجسيماتبعد خلط الدهون المنصهرة مع المخدرات ، اللبأ كان يبرد بسرعة ، ثم تم صقلها إلى 100 ~ 300 نانومتر من خلال microfluidic المجانسة لتجنب الجسيمات الكبيرة ( 500 نانومتر ) التي تنتجها التقليدية مستحلب التبريد .

​تعديل سطح nanocrystallinenanocrystalline تعامل microfluidics ( على سبيل المثال ، التاكسول nanocrystalline حجم الجسيمات من 5 ميكرون إلى 200 نانومتر ) يمكن أن تكون مغلفة بالسطح ( على سبيل المثال ، polysorbide 80 ) من أجل تحسين هيدروفيليسيتي وإطالة أمد الدورة الدموية ( تجنب سرعة إزالة الشبكية البطانية ) .

​حالةبعد التحسين من الايتراكونازول SLN بواسطة مايكرو جت الخالط ، حجم الجسيمات استقرت في 200 نانومتر ، الجامعة الأمريكية بالقاهرة ( منطقة تحت المنحنى ) زيادة 6 مرات بعد تناوله عن طريق الفم من الفئران ( مقارنة مع الخام تعليق ) .

تطبيق مزايا وتحديات microfluidic الخالط

( أ ) موجز المزايا الأساسية

​التوحيد والتحكم في حجم الجسيماتمن خلال تنظيم الضغط ( 100-300 الآلام والكروب الذهنية ) ، دورة مرات ( 1-5 مرات ) و قناة مايكرو هيكل ، حجم الجسيمات في نطاق 50-1000 نانومتر يمكن أن تكون مخصصة لتلبية متطلبات مختلفة من دس ( على سبيل المثال ، الثوري تأثير أقل من 200 نانومتر ، التسليم داخل الخلايا أقل من 100 نانومتر ) ؛

​نظام متعدد التوافقمناسبة لأنّ المرحلة المائية ، النفط المرحلة ، مرحلة مختلطة ( مثل الليبوزومات ، نانو مستحلب ) ، متوافق مع الحرارة الحساسة ( مثل البروتين ) ، حساسية الأكسجين ( مثل مرنا ) و اللزوجة العالية من المخدرات ( مثل حل البوليمر ) ؛

​حماية الاستقرار الهيكليغير المعالجة الحرارية ( الطاقة تأتي أساسا من القص الميكانيكية ، وارتفاع درجة الحرارة أقل من 5 ℃ ) يقلل من فقدان النشاط البيولوجي ( على سبيل المثال ، تجميع البروتين أقل من 5 ٪ ، غشاء الحويصلية سلامة > 90 ٪ ) .

​مقياس المحتملةمختبر نوع ( 10 ~ 100 مل ) و نوع الإنتاج ( تدفق مستمر ، 1 ~ 100 لتر / ساعة ) معدات ناضجة ، تمشيا مع متطلبات برنامج الرصد العالمي الإنتاج ( مثل خط أنابيب لمرة واحدة للحد من التلوث ) .

` 2 ` التحديات القائمة واتجاهات التحسين

​تكلفة المعدات والصيانةmicrofluidic الخالط ( مثل الماس تجويف المواد التفاعلية ) مكلفة ( مليون يوان ) ، الماس متناهية من السهل ارتداء ( تحتاج إلى استبدال بانتظام ، وتكلفة حوالي آلاف المرات ) ؛

​تعقيد عملية التحسين المعلمةهناك فرق كبير في الضغط الأمثل ودورة مرات بين مختلف نظم المخدرات ( على سبيل المثال ، الحويصلية مقابل البوليمر النانوية ) .

​زيادة التجانس في الإنتاجتوزيع السرعة التوحيد ( تجنب الإفراط في المعالجة المحلية أو undertreatment ) و التكرار بين دفعات يجب حلها من خلال التجارب المختبرية إلى الإنتاج الصناعي المستمر .

​المخدرات على التكيفبعض الأدوية منخفضة الذوبان ( مثل logp > 6 ) أو تركيزات عالية ( أكثر من 200 ملغ / مل ) قد تتطلب تقنيات أخرى ( مثل ارتفاع ضغط التجانس المعالجة أو السطحي الفرز ) .

خامساً - الاتجاهات المستقبلية وآفاق التطبيق

( أ ) التكامل التكنولوجي والابتكار

​ميكروفلويديك ميكروفلويديكالجمع بين التحكم في التدفق الدقيقة رقاقة ميكروفلويديك ( على سبيل المثال ، قطرات تشكيل تدفق الصفحي الاختلاط ) لتحسين السيطرة على المخدرات الناقل ( على سبيل المثال ، متعدد الطبقات الحويصلية ، قذيفة الأساسية النانوية ) ؛

​على الخط رصد ومراقبة ردود الفعلتوزيع حجم الجسيمات في الوقت الحقيقي رصد متكاملة مع تشتت الضوء الديناميكي ( DLS ) ليزر محلل حجم الجسيمات ، منظمة العفو الدولية الخوارزمية المستخدمة لضبط الضغط و عدد الدورات بشكل حيوي ، وبالتالي تحقيق " إعداد ذكي " .

​تطوير التكنولوجيا الخضراءالحد من استخدام المذيبات العضوية ( على سبيل المثال ، استخدام المياه في النفط في المياه ( ث / س / ث ) بدلا من مراهم المرحلة العضوية ) ، تمشيا مع متطلبات حماية البيئة والسلامة .

` 2 ` توسيع نطاق التطبيق

​الطب الحيوي والعلاج الجينيإعداد لقاح الحمض النووي الريبي ، crispr-cas9 تحرير الجينات ناقلات ، car-t خلية العلاج مساعد ( على سبيل المثال ، نانو تسليم المنشط ) على نطاق واسع .

​شخصية طبيةتخصيص دس ( على سبيل المثال ، نظام العلاج الكيميائي الليبوزومات الفردية لمرضى السرطان ) لتلبية احتياجات محددة من المرضى .

​رواية مسار الإدارةاستنشاق نانو إعداد ( على سبيل المثال ، إدارة الرئة لعلاج الربو ) ، عن طريق الجلد نانو التصحيح ( على سبيل المثال ، الأنسولين السكري عن طريق الجلد التسليم ) ، عن طريق الفم نانو كبسولة ( على سبيل المثال ، وتحسين التوافر البيولوجي من المخدرات غير قابلة للذوبان ) .

سادساً - الاستنتاجات

مايكرو جت الخالط من خلالتأثير التآزر من ارتفاع ضغط microfluidics مدفوعة من قبل العديد من المجالات الماديةهذا الأسلوب يوفر الدعم التقني الأساسي من أجل توحيد حجم الجسيمات ، والاستقرار الهيكلي ، وظيفة دقة نظام تسليم المخدرات . اختراع يستخدم على نطاق واسع في إعداد نانو الجسيمات ، الحويصلية ، نانو مستحلب ، نانو كريستال ، وما إلى ذلك ، ليس فقط حل المشاكل الصعبة من حجم الجسيمات لا يمكن السيطرة عليها ، وانخفاض كفاءة التغليف ، وفقدان النشاط البيولوجي ، وما إلى ذلك من إعداد التكنولوجيا التقليدية ، ولكن أيضا تعزيز التطور السريع في الطب البيولوجي ، والعلاج الجيني ، العلاج الطبي الفردي . في المستقبل ، مع انخفاض تكلفة المعدات ، وتحسين عملية intellectualized والتكامل مع غيرها من التكنولوجيات ، مايكرو جت الخالط سوف تلعب دورا أكثر أهمية في مجال تسليم المخدرات ، وتصبح " المحرك الأساسي " في تصنيع المستحضرات الصيدلانية .