الاهتمام في استخدام الفيروسات لعلاج السرطان يعود إلى أوائل القرن العشرين ، عندما لاحظ العلماء تراجع الورم في العدوى الفيروسية الطبيعية . . . ومع ذلك ، بسبب الإمراضية الفيروسية وما يتصل بها من سمية ، جدوى هذه الطريقة محدودة في ذلك الوقت .

في السنوات الأخيرة ، مع تطور الهندسة الوراثية ، وسلامة وفعالية oncolytic فيروس ( OV ) قد تعززت ، مما دفع الناس إلى الاهتمام في العلاج الفيروسي oncolytic ( OVT ) .

في عام 2015 ، talimogene laherparepvec ( t-vec ) وافقت ادارة الاغذية والعقاقير oncolytic الفيروس لعلاج سرطان الجلد الخبيث .

في الوقت الحاضر ، العديد من أنواع مختلفة من المركبات العضوية المتطايرة التي يجري تقييمها في التجارب السريرية ، بما في ذلك اتش ( ADV ) ، فيروس الهربس البسيط ( HSV ) ، فيروس فاكسينيا ، فيروس مرض نيوكاسل ، فيروس الحصبة وفيروس ريوي ، وقد ثبت أن تكون الأورام محددة وغير سامة نسبيا ، ويمكن أن تحفز مناعة قوية ضد السرطان .

مواجهة التحدي

oncolytic الفيروس هو نوع جديد من العلاج المضادة للسرطان التي تستهدف بشكل انتقائي تصيب وتكرار وتقسيم الخلايا السرطانية دون الإضرار الأنسجة السليمة .

بالإضافة إلى مباشرة oncolytic النشاط ، ov أظهرت أيضا ضعف الأمل في أن تكون بمثابة immunotherapeutic وكيل . وجود العدوى الفيروسية وما تلاها من موت الخلايا المناعية للورم يؤدي إلى استجابة مناعية خلقية وتكيفية ، والتي تتوسط المزيد من تدمير الورم .

تنشيط الجهاز المناعي المضيف هو مفتاح ov-mediated تدمير الورم . ومع ذلك ، فإن الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات بطبيعتها يمكن أن تحد من انتشار عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، مما يقلل من فعالية العلاج و الفعالية الشاملة . الجهاز المناعي المضيف يمكن أن تعمل إما كحاجز أو المروج ، في بعض الأحيان يمكن أن تلعب دورا مزدوجا ، اعتمادا على مرحلة معينة من العدوى الفيروسية .

وهكذا ، فإن التحدي الرئيسي في العلاج الفيروسي oncolytic هو : كيف يمكننا التلاعب في نظام المناعة المضيف ؟ على وجه التحديد ، كيفية تقليل الاستجابة المضادة للفيروسات وإزالة الفيروس ، ولكن في الوقت نفسه تعزيز الاستجابة المناعية المضادة للورم بوساطة تدمير الورم !

فيروس بوساطة موت الخلايا السرطانية

OV بوساطة موت الخلايا السرطانية من خلال آليات مباشرة وغير مباشرة ، والتي تلعب دورا في السمسة المباشرة و العلاجية لقاح السرطان .

هذه الآليات قد تترافق مع العديد من الأشكال المناعية التي تميل إلى حمل موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية ، بما في ذلك استمناع الخلايا ( apoptosis ) ، نخر ( necrosis ) ، pyroptosis ( pyroptosis ) الالتهام الذاتي ( أوتوفاجي ) .

موت الخلايا المناعية ( ICD ) يتميز تعريض سطح الخلية من calreticulin و بروتينات الصدمة الحرارية ، والإفراج عن immunostimulatory الجزيئات مثل ATP ، حمض اليوريك ، وارتفاع التنقل في إطار المجموعة 1 . على عكس الخلايا الطبيعية ( غير استمناع ) ، ICD يمكن أن تحفز استجابة مناعية انتيتومور من خلال تنشيط الخلايا الجذعية ( العاصمة ) . وبالإضافة إلى ذلك ، فإن الخلايا السرطانية ICD أيضا الإفراج عن الورم المرتبطة مستضد ( TAA ) الذي ينشط مستضد محددة انتيتومور الاستجابة المناعية .

OV بوساطة تدمير الخلايا السرطانية من خلال اثنين من الآليات الرئيسية : ( 1 ) مباشرة تقسيم الخلايا السرطانية المصابة . ( 2 ) حمل المضيف انتيتومور الاستجابة المناعية ( صورة : الحدود )

مستضد تقديم الخلايا الطبيعية

مستضد تقديم الخلايا ( APC ) ، مثل العاصمة ، هي وسائل الإعلام الرئيسية الفطرية والمناعة التكيفية ، وتعزيز الاستجابة المناعية عن طريق الإفراج عن السيتوكينات وتفعيل الخلايا التائية .

آسيا والمحيط الهادئ هو تجنيدهم في مواقع العدوى والالتهابات ، على سبيل المثال ، حيث الخلايا السرطانية المناعية يموت ، العاصمة يلتقط الفيروس مستضد الورم صدر خلال oncolytic وتقديمها إلى الخلايا التائية ، مما يؤدي إلى استجابة مناعية تكيفية محددة مستضد التي تتوسط تدمير الخلايا السرطانية المستهدفة المتبقية والمتكررة .

الورم / الفيروسية التي يسببها السيتوكينات

المكروية الورم ( TME ) عادة ما يكون عميق كبت المناعة . الورم overexpression من السيتوكينات ، مثل interleukin-10 و تحويل النمو عامل بيتا ( تبتغي للايزومر ) ، التي تمنع الاستجابة المناعية المضادة للورم الطبيعية . . . الورم المستمدة من السيتوكينات تشيموكيني تشمل أيضا عامل نخر الورم ألفا ( TNF - α ) و عامل نمو بطانة الأوعية الدموية التي تعزز النمو و الأوعية الدموية .

العدوى الفيروسية يحفز الإفراج عن السيتوكينات ( IL - 1 ، IL - 6 ، IL - 12 ، IL - 18 ، الإنترفيرون γ و TNF - α ) و ( rantes chemokines mip-1 , α / β ) من أجل تغيير التوازن بين proinflammatory ومضاد للالتهابات العوامل . بالإضافة إلى مكافحة الفيروسات مباشرة و immunoregulatory الأنشطة ، هذه المركبات أيضا التوسط في تجنيد الخلايا المناعية التي لها آثار إضافية . العدوى الفيروسية وما يترتب على ذلك من التهاب المحلية تعزيز تأثير تسلل الخلايا المناعية ، ومكافحة الورم الناجم عن قمع المناعة ، وتعزيز إنتاج المضادة للورم الحصانة .

اضطراب المناعة العدو

العدوى الفيروسية و oncolytic بطبيعة الحال تفعيل الاستجابة المناعية الفطرية والتكيفية التي تساعد على قتل الخلايا السرطانية . ومع ذلك ، المضيف الاستجابة المناعية للعدوى الفيروسية يقلل أيضا من فعالية OVT عموما .

في عملية الاستجابة المناعية المضيف ، وتفعيل مختلف مكونات تقارب وقت oncolytic العمل يبدو أن تترافق مع مجمل فعالية OVT .

اضطراب المناعة في العلاج الفيروسي oncolytic

1 - نقل ov في موقع الورم هو إعاقة من قبل تحييد الأجسام المضادة ، تكملة البروتين والعزلة في الكبد والطحال .

2 - ردود الفعل المضادة للفيروسات ، مثل الانترفيرون النوع الأول ( الإنترفيرون ) يشير إلى تقييد تكاثر الفيروس في الخلايا السرطانية .

3 - الخلايا من الجهاز المناعي الفطري ، مثل العدلات ، الضامة ، الخلايا القاتلة الطبيعية ( ناغورني كاراباخ ) قد توقف العدوى الفيروسية في وقت مبكر جدا عن طريق تدمير الخلايا السرطانية المصابة بالفيروس .

4 - الورم الناجم عن كبت المناعة ، مثل تراكم السيتوكينات المثبطة للمناعة ، وتراكم الخلايا التائية التنظيمية ، overexpression من نقطة تفتيش المغيرون في الموجة الكهرومغناطيسية ، يعيق إنتاج تأثير وظيفة محددة مستضد انتيتومور الاستجابة المناعية .

الحصانة الفطرية

العدوى الفيروسية يؤدي إلى إنتاج البروتينات المضادة للفيروسات ، وإثراء السيتوكينات ، وتوظيف الخلايا المناعية في موقع الإصابة . النوع الأول من الإنترفيرون هو مضاد للفيروسات البروتين الذي يعيد برمجة التعبير الجيني في الخلايا المصابة وغير المصابة مباشرة تمنع تكاثر الفيروس . الإنترفيرون يمكن أن تحفز أيضا دورة الخلية اعتقال و موت الخلايا المبرمج ، تنظيم معقد التوافق النسيجي الكبير ( MHC ) التعبير ، وحفز إفراز الأجسام المضادة من الخلايا باء ، وتعزيز التنمية وتكاثر الخلايا التائية الذاكرة . . . . . . .

APC وغيرها من الخلايا المناعية الفطرية تستجيب للعدوى الفيروسية ، بالإضافة إلى الإفراج عن السيتوكينات المضادة للفيروسات ، وهذه الخلايا أيضا * الآليات التي يمكن أن تعزز فعالية انتيتومور OVT .

العدلات تتفاعل مع مسببات الأمراض عن طريق إفراز أنواع الاكسجين التفاعلية و البروتيني ، مما يؤدي إلى موت الخلايا نخرية و التهاب المحلية . في نموذج الفئران منتبذ من سرطان القولون ، تراكم الخلايا الحبيبية المتوسطة ردا على عدوى فيروس الورم الحليمي البشري ( OV ) يحفز تدمير الأوعية الدموية السرطانية واسعة النطاق موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية .

ناغورني كاراباخ الخلايا كما ثبت أن يكون مفتاح المستجيب في تحريض انتيتومور الاستجابة المناعية . وهي تستهدف على وجه التحديد الخلايا التي تفتقر إلى جزيئات مك أو عرض علامات الإجهاد الخلوي الناجم عن الفيروس ( مثل mic-a / ب ) و تحفز الخلايا عن طريق الإفراج عن granulases و perforatases وتفعيل الخلايا التي يسببها المستقبلات .

ويمكن ملاحظة أن العلاقة بين الجهاز المناعي و ناهض / خصم OV ليست ثابتة ، ولكن يتطور مع مراحل العدوى و تدمير الورم .

المناعة التكيفية

عندما يتم عرض الفيروس أو تا على خلايا الجهاز المناعي التكيفية ، مستضد محددة الخلوية الحصانة الخلطية يتم تفعيلها .

المناعة الخلوية

الرئيسية المضادة للورم الخلايا المستجيب في نظام المناعة التكيفية هي CD8 + كتل ( الخلايا التائية السامة للخلايا ) . وقد ثبت أن تكون الوسيلة الرئيسية التي تحفز المناعة المضادة للورم من خلال ov-induced.it يمكن التعرف على مستضد معين و حمل موت الخلايا عن طريق الإفراج عن perforin و granulase . . . . . . .

في ظل خلفية من OVT ، CT * ضد المستضدات الفيروسية ، تليها تا محددة كتل . آسيا والمحيط الهادئ أيضا ينشط خلايا CD4 + T مساعد ، والإفراج عن السيتوكينات proinflammatory ومساعدة CTL قتل وظيفة .

المناعة الخلطية

تعرض الجسم للجسيمات الفيروسية يؤدي إلى الاستجابة المناعية الخلطية ، وتفعيل الخلايا باء تفرز الأجسام المضادة ، حيث تحييد أو تكييف الأجسام المضادة تمنع وظيفة الفيروس وتعزيز القضاء على العدوى الفيروسية .

استراتيجية المواجهة

الاستراتيجية 1 : الحد من إزالة الفيروس في وقت مبكر

من أجل تحقيق نتائج علاجية ، يجب أن تستمر لفترة كافية و تحريض ما يكفي من ov oncolytic تأثير لتحفيز دائم التكيف انتيتومور الحصانة .

ومع ذلك ، الفيروسات هي مسببات الأمراض الخارجية و بطبيعة الحال يؤدي إلى المضيف الاستجابات المناعية التي تتوسط القضاء عليها . بعد عرضه في الجسم ، جزيئات الفيروس سوف تكون محاطة تحييد الأجسام المضادة والقضاء عليها في تكملة تعتمد الطريقة . تسلل الخلايا المناعية الفطرية و المستضد الفيروسي محددة الخلايا التائية يمكن أن تدمر الخلايا السرطانية المصابة ، ولكن يمكن أيضا إنهاء عدوى فيروس نقص المناعة البشرية قبل العلاج .

وهذا يعني أن قمع فوري في وقت مبكر من الاستجابة المناعية لديها القدرة على تحسين تسليم OV إلى موقع الورم ، وإطالة أمد العدوى الفيروسية ، وتعزيز الفعالية العامة OVT .

جرعة منخفضة من العلاج الكيميائي أو تبتغي

تثبيط تسلل الخلايا المناعية في وقت مبكر من الاورام الدبقية أظهرت نتائج تعزيز ov النسخ المتماثل ، وانخفاض معدل إزالة ov وتحسين تأثير انتيتومور في عدة نماذج الماوس من الاورام الدبقية .

كبت المناعة العلاج الكيميائي المخدرات المعالجة

على سبيل المثال ، سيكلوفوسفاميد ، وقد ثبت أن تحسين انتقال الفيروس ، وتعزيز النسخ المتماثل ، وتعزيز النشاط oncolytic من خلال القضاء على الأجسام المضادة للفيروسات وتدمير تكمل وظيفة .

فيروس المغلفة البوليمر تعديل

على سبيل المثال ، بولي ( جلايكول الإثيلين ) و [ 2-hydroxypropyl ] methylacrylamide ( HPMA ) أو الدهون المغلف ، حماية ضد فيروس نقص المناعة البشرية من تحييد القضاء على عوامل المصل ، ومنع إنتاج الأجسام المضادة للفيروسات الجديدة . . . . . . .

خلية الناقل

ov يمكن أن تكون مخفية في خلية الناقل ونقلها إلى موقع الورم . الخلايا الجذعية الوسيطة ( MSC ) والخلايا الجذعية العصبية ( NSC ) واعدة قبل السريرية المحتملة في علاج أورام الدماغ الخبيثة . كل من لجنة السلامة البحرية ومجلس الأمن القومي قد الميل الطبيعي الورم الرئيسي و ورم خبيث ، ويعتقد أن يكون الحصانة امتياز .

بالإضافة إلى مثبطات deacetylase هيستون

مثبطات deacetylase هيستون ( HDAC ) هي فئة جديدة من الأدوية المضادة للورم ، والتي يمكن أن تعزز فعالية OVT أساسا عن طريق تثبيط تحريض الإنترفيرون تنشيط الجينات . وقد ثبت أن مثبطات HDAC تعزيز النسخ المتماثل الفيروسية ، والحد من تجنيد الخلايا المناعية في وقت مبكر من الأورام ، وتعزيز النشاط oncolytic ov في العديد من الأورام .

كما نقل عامل تعديل جينية ، مثبطات HDAC أيضا تغيير ملامح التعبير الجيني ، والتي يمكن أن تحفز نمو الخلايا السرطانية و تثبيط الأوعية الدموية ، وتعزيز مناعة الخلايا السرطانية من خلال زيادة التعبير عن mic-a / ب ، مك و costimulatory الجزيئات .

الاستراتيجية الثانية : تعزيز الاستجابة المناعية انتيتومور

أثناء وبعد ov-mediated تدمير الورممطاردةزيادة تدمير الخلايا السرطانية المتبقية أو المتكررة من خلال تعزيز الاستجابة المناعية للورم المضيف . . . . . . . ويمكن تحقيق ذلك عن طريق الحد من الورم الناجم عن كبت المناعة ، وتعزيز مناعة الخلايا السرطانية أو مباشرة تفعيل المضيف الاستجابة المناعية .

المسلحة أو

الهدف من التحقيق في التعبير عن العوامل الالتهابية من فيروس نقص المناعة البشرية ( OV ) عن طريق تعديل الجينات ، وتعزيز التنمية المحلية التهاب .

الجمع بين العلاج

بالإضافة إلى العلاج الكيميائي

مزيج من المركبات التي تحفز الإجهاد الخلوي أو الحمض النووي من التلف ، مثل العلاج الكيميائي ، يمكن أن تحفز الخلايا القاتلة الطبيعية تنشيط ليجند التعبير وحفز الورم ICD ، وبالتالي تعزيز استمناع الخلايا السرطانية .

2 . بالإضافة إلى نقطة تفتيش مناعية المانع

ctla-4 و pd-1 / L1 الأجسام المضادة يمكن أن تحسن وظيفة الخلايا التائية ، واستعادة الاستجابة المناعية الخلوية المضادة للورم ، ولكن معدل الاستجابة ليست عالية في المرضى . هناك بعض الأدلة على أن الجمع بين اختبار مناعي OV المانع يمكن أن تحفز قوية نسبيا مستضد محددة انتيتومور الاستجابة المناعية .

بالإضافة إلى car-t العلاج بالخلايا

car-t الخلايا يمكن أن تحفز استجابة مناعية انتيتومور جنبا إلى جنب مع تا على سطح الخلايا السرطانية . الجمع بين الدراسة التمهيدية السريرية ov و car-t أظهرت أن كلا من العلاجات يمكن السيطرة على نمو الورم بشكل مستقل / إضافي .

خاتمة

من الناحية النظرية ، المضادة للورم تأثير ov يمكن تحقيقه عن طريق الحد من الاستجابة المناعية في وقت مبكر للسماح ov تكرارها ، oncolytic ونشرها ، ثم تحفيز الجهاز المناعي المضيف لتدمير أي بقايا الخلايا السرطانية .ممتازتحويل .

فهمنا من الفيروسات المضادة للورم / الاستجابات المناعية الناجمة عن oncolytic الفيروسات لا تزال بحاجة إلى مزيد من التعزيز ، مما يجعل من السهل السيطرة على كل من هذه العمليات سوف يعزز إلى حد كبير تطوير oncolytic العلاج الفيروسي . وادي البيولوجية