مقدمة

خلايا نخاع العظم المثبطة )MDSCsهو مرضي تنشيط العدلات وحيدات ، مع أقوى مناعة النشاط . أنها ترتبط مع تنظيم الاستجابة المناعية في العديد من الظروف المرضية ، ترتبط ارتباطا وثيقا النتائج السريرية السلبية من السرطان . هناك فرق كبير بين mdscs نموذجية من العدلات وحيدات . أحدث الأبحاث تصف بعض الميزات الجديدة من mdscs في الجينوم والتمثيل الغذائي ، التي تحدد وظائف محددة من mdscs وتساعد على استهداف العلاج القائم على هذه الخلايا ، لا سيما في السرطان وأمراض المناعة الذاتية . في السابق mdscs وظيفة تفاقم المرض ، في حين أن الأخيرة mdscs يمكن أن تحد من شدة المرض .

تعريف الخصائص الأساسية mdscs

هناك نوعان من mdscs في البشر والفئران ، مصنفة حسب مصدرها من المحببات وحيدات النوى خطوط ، أي / محببة mdscs النوى )PMN-MDSCsmdscs وحيدات )M-MDSCs. لا وبالإضافة إلى ذلك ، تم العثور على مجموعة صغيرة من الخلايا السليفة النخاعي تتميز الخلايا الجذعية الوسيطة في البشر ، وكان اسمه " في وقت مبكر من نخاع العظم الخلايا الجذعية الوسيطة " . هذه المجموعة من الخلايا المناعية قوية ، تتألف أساسا من الخلايا الاصلية والخلايا السليفة النخاعي ، تمثل أقل من 5 ٪ من مجموع mdscs . . . . . . .

حالة مرضية من immunoactivation هو سمة مشتركة من ظهور mdscs ، عادة تنشيط خلايا نخاع العظام هو رد فعل على مسببات الأمراض وإصابات الأنسجة ، وذلك أساسا من خلال أنماط الجزيئية المرتبطة بالمخاطر )DAMPsالأنماط الجزيئية المرتبطة مسببات الأمراض )PAMPsتول مثل مستقبلات )TLRتفعيل محرك الأقراص . وعلى النقيض من ذلك ، فإن التنشيط المرضية هو استمرار تحفيز الخلايا النخاعية الناجمة عن وجود عوامل النمو النخاعي والتهاب الإشارات في بيئات مثل السرطان ، والعدوى المزمنة أو التهاب ، وأمراض المناعة الذاتية . أمثلة على هذه الإشارات تشمل تفعيل السيتوكينات وعوامل النمو المختلفة مثل GM-CSF ، m-csf ، IL - 6 ، IL - 1إيرإشارات الإجهاد .

اللكتين نوع أكسدة البروتين الدهني منخفض الكثافة مستقبلات 1 )لوكس 1pmn-mdscs أصبح علامة محددة على الإنسان pmn-mdscs ، ويمكن استخدامها لتحديد هذه الخلايا في الدم والأورام من مرضى السرطان . وبالإضافة إلى ذلك ، m-mdscs يمكن تمييزها عن الخلايا الدموية المحيطية وحيدات النوى عن طريق الكشف عن مك

السمة الرئيسية mdscs هو قدرتها على قمع الاستجابات المناعية ، بما في ذلك الخلايا التائية والخلايا باء ، والخلايا القاتلة الطبيعية )NKالاستجابة المناعية الخلوية . m-mdscs و pmn-mdscs تمتلك الخصائص الحيوية الرئيسية التي تمنع الاستجابة المناعية ، بما في ذلك محول الإشارات والمنشط النسخ 3 )ستات 3حتى تنظيم التعبير ، هيولى الإجهاد ، سبيرمدين 1 و s100a8 / A9 .

لديهم أيضاقد تؤثر على قدرتها على تنظيم مختلف جوانب الاستجابة المناعية . على سبيل المثال ، pmn-mdscs يفضل استخدام أنواع الاكسجين التفاعلية )روسperoxynitrite ، ارجينين 1 و البروستاجلاندين E2 )PGE2بوساطة كبت المناعة ، في حين أن m-mdscs استخدام أكسيد النيتريك )لامناعة خلوى )مثل IL - 10 و تبتغي للايزومرالجزيئات المناعية )مثل pd-l1التعبير .

ملامح mdscs النسخ الجيني في الأورام

رئيس الوزراءمقارنة مع العدلات ، n-mdscs مختلف ملامح النسخ . . . . . . .على وجه الخصوص ، pmn-mdscs أظهرت مستويات عالية من التعبير عن الجينات المرتبطة دورة الخلية ، الالتهام الذاتي ، ز البروتين إشارة كريب المسار .العدلات أظهرت ارتفاع التعبير عن الجينات المرتبطة NF - κ B إشارة من خلال مسارات CD40 ، IL - 1 ، IL - 6 ، TLR ، تنف و lymphotoxin

m-mdscs وحيدات أيضا ملامح مختلفة من النسخ . m-mdscs عرض عدة upregulation الجينات المرتبطة وظيفة العدلات ، بما في ذلك مستقبلات تشيموكيني CXC 1 )CXCR1. لا هناك الكثير من التداخل بين الخصائص الوراثية pmn-mdscs و m-mdscs ، مما يشير إلى أن كلا من العدلات وحيدات يمكن الحصول على نفس الخصائص المثبطة للمناعة .

cd84 بأنها علامة mdscs في الأورام . الهدف من التحقيق في التعبير عن cd84 في pmn-mdscs المعزولة من الأورام الأولية والطحال . في كلمة واحدة ، mdscsملامح التعبير عن proinflammatory و كبت المناعة المسار . التفريق بين mdscs من التقليدية وحيدات العدلات أمر بالغ الأهمية في تصميم علاجات فعالة ضد mdscs . . . . . . .

الخصائص الأيضية mdscs الورم

إعادة برمجة الأيض هي واحدة من علامات الورم .الخلايا السرطانية إعادة برمجة الأيض للحفاظ على ارتفاع الطلب على الطاقة ، وبالتالي دعم الانتشار السريع ، والبقاء على قيد الحياة ، والتمايز .المنافسة بين المواد الغذائية والأكسجين في المكروية الورم يجبر الخلايا المناعية على التكيف مع عملية التمثيل الغذائي .mdscs من خلال اختيارالالمسارات الأيضية التي تصور البيئة والاستجابة لها من أجل الحفاظ على تثبيط الورم وتعزيز وظيفة .

استقلاب الشحوم mdscs

في الوقت الحاضر ، هناك أدلة كافية على أن استقلاب الشحوم mdscs قد تغيرت ، والتي تلعب دورا رئيسيا في التمايز والوظيفة .

حتى تنظيم امتصاص الدهون بوساطة مستقبلات زبال cd36 يسهل الانتقال من التحلل إلى أكسدة الأحماض الدهنية )منظمة الأغذية والزراعةباعتبارها المصدر الرئيسي للطاقة mdsc المرتبطة الورم . الهدف من دراسة تأثير cd36 حذف أو منظمة الأغذية والزراعة على تثبيط mdscs وتأخير نمو الورم ، وتحسين فعالية العلاج الكيميائي والعلاج المناعي .

الأحماض الدهنية الناقل 2 )FATP2ويعتقد أن يكون منظم pmn-mdscs تثبيط وظيفة . fatp2 هو المسؤول عن امتصاص حمض اراسيدونيك ثم pge2 التوليف . fatp2 يمنع pmn-mdscs ويزيد من فعالية العلاج المناعي للسرطان .

استقلاب الجلوكوز mdscs

mdscs أظهرت زيادة في التحلل ، pentophosphate مسار دورة حمض تريكاربوكسيليتش خلال التمايز و التنشيط . الهدف من التحقيق في تأثير مضاد للأكسدة من phosphoenolpyruvate ، وسيطة ، على موت الخلايا المبرمج mdscs في المختبر .

عامل نقص الأكسجة محرض 1 ألفا )HIF1αتفعيل mdsc بفعل التحول من الفسفرة المؤكسدة إلى التحلل . hif1 α هو عامل رئيسي في تمايز الخلايا الجذعية الوسيطة ( mdscs ) وظيفة في المكروية الورم . hif1 α يعزز تمايز m-mdscs في الضامة المرتبطة الورم من خلال آلية المشاركة في أسفل تنظيم cd45 الفوسفاتيز التيروزين و Stat3 النشاط .

استقلاب الأحماض الأمينية MDSC

mdscs تنظيم وظيفة الخلايا التائية عن طريق إزالة الأيضات الأساسية مثل أرجينين ، تريبتوفان ، سيستين من المكروية . أرجينين يقلل من خلال upregulation من أرجينين 1 هي واحدة من آليات mdscs تثبيط الخلايا التائية . من خلال التحلل من أرجينين من nos2 هو مفتاح آخر آلية المثبطة mdscs ، والإفراج عن peroxynitrite يمكن أن تحفز الخلايا التائية ، وتمنع وظيفة والهجرة من الخلايا التائية . ايدو تعتمد على التمثيل الغذائي تريبتوفان هو وسيلة أخرى mdscs قمع الاستجابات المناعية . mdscs خفض مستويات التربتوفان في البيئة الخارجية من خلال الحث على ايدو الذي تتحلل هذه الأحماض الأمينية الأساسية في n-formyl الكلب البول .

الهدف من تطبيق mdscs في علاج الأورام

على الرغم من أن نخاع العظم الخلايا الجذعية الوسيطة تعيش لفترة قصيرة في الأنسجة ، فهي باستمرار تجنيدهم في مواقع التهابات مزمنة ، مما يتيح لهم تأثير دائم في هذه المواقع .ومع ذلك ، ويرجع ذلك إلى عمر أقصر في الأنسجة ، هذه الخلايا في الأنسجة المرضية تفعيل الدولة من الصعب عكس .ولذلك ، العلاج الفعال يمكن أن تستهدف العلاج عن طريق منع mdscs من التمايز ، تثبيط الهجرة إلى الأنسجة المتضررة ، أو عن طريق التحكم في الأنسجة المكروية .

تؤثر على تجنيد mdscs

الهجرة من العدلات و pmn-mdscs إلى الورم كان يقودها مستقبلات Chemokine cxcr2 . . . . . . . الهدف من التحقيق في تأثير علاجي من الجينات الكابتة للورم ( خروج المغلوب cxcr2 cxcr2 ) أو ( جزيء صغير cxcr2 المانع ) في منع pmn-mdsc تجنيد ورم خبيث .

مسح mdscs

mdscs هي قصيرة الأجل الخلايا التي يتم استبدالها باستمرار والإفراج عنها في الدورة الدموية . ارتفاع معدل تجديد نضوب الخلايا قد يكون تحديا ، ولكن هناك عدة طرق لتقديم نتائج مشجعة . أدوية العلاج الكيميائي ، مثل 5 فلورويوراسيل ، كاربوبلاتين ، باكليتاكسيل أو جيمسيتابين ، يمكن أن تقلل من عدد من mdscs المتداولة ، وتعزيز استجابة مناعية أقوى المضادة للورم ، ولكن هذه الأدوية ليست محددة mdscs وتؤثر على جميع الخلايا التي تنتشر بسرعة ، بما في ذلك الخلايا التائية المضادة للورم .

طريقة أكثر تطورا هو استخدام الأجسام المضادة لتحديد cd33 ، علامة على سطح الخلايا النخاعية البشرية . . . . . . . في المرحلة الثانية من التجارب السريرية ، مع السموم )أوزوغاميسينإلى جانب monocloneanti-cd33 الضد( أ )جيمتوزومابوأظهرت النتائج أن mdscs عن cd33 يمكن إزالتها .

وقد استخدم الاعتراف CD33 في الدم والأورام الخبيثة مع مستقبلات القاتل محددة ثلاثية CD16 و IL - 15 )تريك. لا مازن الجزيء )GTB-3550عبر ربط الخلايا القاتلة الطبيعية عن cd33 و cd16 حمل السمسة وانتشار ADCC و الخلايا القاتلة الطبيعية . على الرغم منGTB-3550وقد ثبت أن يقلل من تأثير على الخلايا القاتلة الطبيعية mdsc tigit بوساطة الخلايا ، ولكن حذف mdscs تعتمد على adcc قد تكون آلية أخرى .

تفعيل الشبكة الإندوبلازمية الإجهاد هو سمة من سمات mdscs ، مما يجعلها متميزة من وحيدات العدلات . تفعيل الشبكة الإندوبلازمية مسار الإجهاد الناجم عن dr5 على MDSC )مستقبلات تريليمكن أن تحفز الخلايا mdsc بسرعة . مثير dr5 الضدDS-8273aكما تم اختبارها في المرحلة الأولى من التجارب السريرية . هذا العلاج هو جيد التحمل ، ويحث على الحد من mdscs انتقائية في أنواع مختلفة من المرضى الذين يعانون من سرطان متقدم ، ويرتبط مع زيادة خالية من التقدم في البقاء على قيد الحياة .

مستقبلات الكبد X )LXRلها تأثير كبير على بقاء mdsc . . . . . . . الهدف من التحقيق في آثار LXR التنشيط على موت الخلايا المبرمج mdscs في الفئران الحاملة للورم عن طريق ئي E ( APOE ) إشارة تنبيغ . قبل السريرية نموذج الورم يستجيب بشكل جيد إلى نوعين من LXR ناهضات :GW3956 و RGX-104rgx-104 حاليا في المرحلة الأولى من التجارب السريرية ، أظهرت النتائج الأولية أن هذا الدواء يمكن أن تعزز تنشيط الخلايا التائية ، ويمكن أن تقلل بشكل فعال في تعميم pmn-mdsc و m-mdsc الكمية .

برمجة mdscs

الهدف من التحقيق في الآثار المثبطة للمناعة mdsc على الاستجابة المناعية المضادة للورم . وقد أظهرت الدراسات السابقة أنجميع العابر حمض الريتينويك( أ )أتراتعزيز تمايز الخلايا الجذعية في الضامة و قتل pmn-mdscs الفئران والبشر . إزالة mdscs من عطرة العلاج ثبت لتحسين فعالية مثبطات VEGFR2 كما antiangiogenic العلاج في نموذج ما قبل السريرية لسرطان الثدي .

مثبطات FATP2ليبوفيرماتاعلاج الفئران يمكن أن تقلل بشكل كبير من نمو الورم . وبالإضافة إلى ذلك ، فقد التآزر مع العلاج المضادة ctla4 الضد . لأن pge2 الحيوي يعتبر المصب الهدف من fatp2 ، هذه النتائج تتفق مع دور pge2 كما مثبط فعال وظيفة الخلايا التائية في السرطان .

الدراسات الحديثة تشير إلى أن استهداف الشبكة الإندوبلازمية استجابة الإجهاد يمكن أن إعادة برمجة الورم ذات الصلة m-mdscs في الخلايا مع انتيتومور وظيفة . في نموذج ما قبل السريرية ، تثبيط البيرك يعزز فعالية نقطة تفتيش المانع . طريقة أخرى هي استهداف tollip ، جزيء إشارة محول عن خلايا نخاع العظام ، التي تشارك في pmn-mdscs للحصول على وظيفة مناعية . على الرغم من أن لم يتم اختبارها في الدراسة ، هذه النتائج تجعل من tollip هدفا للاهتمام في العلاج المناعي للسرطان .

الهدف من تطبيق mdscs في علاج أمراض المناعة الذاتية

في الدراسات السابقة ، mdscs أظهرت تأثير وقائي على الربو والتهاب الشعب الهوائية عن طريق تثبيط TH2 نوع الاستجابة المناعية ، والتي هي واحدة من الأسباب الرئيسية التهاب الشعب الهوائية . نقل mdscs بالتبني في الفئران مع التهاب الشعب الهوائية التحسسي يقلل من شدة المرض . وبالإضافة إلى ذلك ، mdscs أظهرت أيضا تأثير وقائي في نموذج الفأر من متلازمة سجوجرن والتهاب المفاصل .

mdscs ترتبط أيضا مع حدوث وتطور مرض التهاب الأمعاء . في نموذج الفأر من التهاب القولون ، واستخدام مثبطات هيستون methyltransferase يقلل من شدة المرض عن طريق الحث على تراكم mdscs المثبطة للمناعة في القولون . متور مثبطات جلاتيلاميسين خلات )وافق مجمع لعلاج التصلب المتعددمن خلال تعزيز وظيفة mdscs المثبطة في علاج التهاب القولون في الفئران أظهرت فعالية .

احتمال

بطاقة جديدةوتشير النتائج إلى أن mdscs تلعب دورا رئيسيا في تشكيل الاستجابات المناعية في العديد من البيئات المرضية .على الرغم من أن لدينا بالفعل فهم الجينات الرئيسية التنميط الجيني والتمثيل الغذائي ملامح هذه الخلايا ، وتحديد وتحليل الجينوم الدقيق ملامح mdscs في البيئة السريرية لا تزال بحاجة إلى إنشاء .ويتمثل التحدي الرئيسي في تحديد ما إذا كان pmn-mdscs يمكن تقسيمها إلى مجموعات صغيرة مع ميزات وظيفية محددة ، أو ما إذا كانت تمثل مجموعة منفصلة من الكلاسيكية العدلات .وينطبق الشيء نفسه على m-mdscs . . . . . . .

أخيراولا يزال التحدي يتمثل في كيفية استهداف MDSCs بشكل انتقائي على أفضل وجه . ربما في السنوات القليلة القادمة ، من خلال جهود قوية ، ونحن قد نرى ما إذا كان استهداف هذه الخلايا يمكن أن تحسن النتائج السريرية في مختلف الظروف المرضية .

المراجع :

1.

مأنتخلايا قمع مشتقة من اللويد في عصر زيادة تنوع الخلايا النخامية. نات ريف إيمونول. 2021 1 فبراير؛ 1-14.